U bent nu hier:

CHARM-offensief tegen hartfalen

Publicatie Nr. 04 - 01 april 2004
Jaargang 38
Rubriek Nieuwe onderzoeken
Auteur dr A.J.F.A. Kerst
Pagina's 29-31

Achtergrond. De standaardbehandeling van hartfalen bestaat uit diuretica, ACE-remmers en β-blokkers en in sommige gevallen worden ook nog digoxine of spironolacton gebruikt. Hartfalen veroorzaakt activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) wat een groot aantal ongunstige effecten op de hartfunctie heeft. Terwijl ACE-remmers de vorming van angiotensine II (AT II) remmen, blokkeren de angiotensine II-receptorantagonisten de binding van AT II aan de belangrijkste AT-receptor. Een combinatie van beide behandelingen zou een meer volledige blokkering van het RAAS op verschillende aangrijpingspunten teweeg kunnen brengen, maar het is de vraag welke bijwerkingen dit kan veroorzaken en hoe ernstig die zijn. AT II-antagonisten veroorzaken vrijwel geen prikkelhoest, hetgeen bij ACE-remmers de toepasbaarheid wat beperkt.
Wat is derhalve de optimale behandelingsstrategie van hartfalen en wat is de toegevoegde waarde van AT II-antagonisten? In het CHARM-onderzoek (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) kwamen drie specifieke vragen aan de orde over de rol van een AT II-antagonist bij hartfalen.1-5  Die vragen betroffen de waarde van het toevoegen van AT II-antagonisten aan ACE-remmers en, of er een interactie was wanneer er gelijktijdig β-blokkers worden gegeven, het gunstige effect van AT II-antagonisten als ACE-remmers niet worden verdragen, en de waarde van AT II-antagonisten bij diastolische dysfunctie met een behouden systolische linkerventrikelfunctie.

Methode. In drie parallel lopende, gerandomiseerde en dubbelblinde onderzoeken werd eenzelfde dosis candesartan vergeleken met placebo bij drie verschillende populaties patiënten met hartfalen, die ten minste twee jaar werden gevolgd. Het betrof patiënten met een gestoorde linkerventrikelfunctie, die ook een ACE-remmer gebruikten (CHARM-added) of géén ACE-remmer omdat ze die niet verdroegen (CHARM-alternative). De derde groep had nog een relatief normale linkerventrikelfunctie behouden (CHARM-preserved). Algemene insluitcriteria waren leeftijd ouder dan 18 jaar en matige tot ernstige symptomen van hartfalen (klasse II-IV volgens de indeling van de New York Heart Association (NYHA)). Uitgesloten waren onder meer patiënten met recent hartinfarct, CVA, serumcreatinineconcentratie ≥265 µmol/l, serumkaliumconcentratie ≥5,5 mmol/l en een beperkte levensverwachting door niet-cardiale oorzaak.

CHARM-added.2 In dit onderzoek bij 2.548 patiënten met ernstig chronisch hartfalen werden de effecten van candesartan (gem. dosis 24 mg) op cardiovasculaire sterfte en morbiditeit vergeleken met placebo. Candesartan en placebo werden toegevoegd aan een standaardbehandeling voor hartfalen die, naast andere gebruikelijke middelen, in ieder geval een ACE-remmer omvatte. De onderzoekers gaven aan dat circa 96% van de patiënten in beide groepen optimale doseringen van ACE-remmers gebruikten. Ongeveer 55% van de patiënten gebruikte tevens een β-blokker en 17% spironolacton. Hun gemiddelde leeftijd was 64 jaar, terwijl 79% van de patiënten man was. Zij hadden een gemiddelde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van 28% (normaal ≥50%) en behoorden bijna allen in de NYHA-klasse II-III waarbij klachten optreden bij ongebruikelijke (klasse II) of gebruikelijke (klasse III) alledaagse inspanning.
Na een mediane vervolgperiode van 41 maanden hadden 483 patiënten (37,9%) in de candesartan- en 538 (42,3 %) in de placebogroep het primaire eindpunt van cardiovasculaire sterfte of klinische behandeling wegens hartfalen bereikt (absolute risicoreductie ARR 4,4% en 'number needed to treat' NNT 23). Deze risicoreductie was statistisch significant, ook voor beide eindpunten apart en gold ook bij gelijktijdig gebruik van elk van alle andere middelen, waaronder β-blokkers, als ze in de aanbevolen doseringen werden gebruikt. De totale mortaliteit (alle oorzaken) verschilde niet-significant tussen patiënten die candesartan (30%) gebruikten en placebo (32%), zowel niet-gecorrigeerd als wel-gecorrigeerd voor prognostische factoren. De onderzoeksmedicatie werd gestaakt door 24% van de candesartan- en 18% van de placebogebruikers vanwege bijwerkingen of abnormale laboratoriumwaarden, zoals verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie of een hyperkaliëmie (≥6,0 mmol/l).

Conclusie onderzoekers. Toevoeging van candesartan aan een ACE-remmer en aan elke andere behandeling waaronder ook een β-blokker, werd door patiënten met chronisch hartfalen en lage LVEF over het algemeen goed verdragen. Het leidde tot een klinisch relevante vermindering van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

CHARM-alternative.3 Dit onderzoek werd verricht bij 2.028 patiënten met ernstig hartfalen (LVEF gem. 30%, bijna allen in de NYHA-klasse II-III), die geen ACE-remmers konden gebruiken vanwege eerdere goed gedocumenteerde bijwerkingen, zoals prikkelhoest (72%), hypotensie (13%), nierfunctiestoornis (12%), anafylactische reacties en angio-oedeem. Ook hier werd het effect van de toevoeging aan de standaardmedicatie van candesartan (gem. dosis 23 mg) op cardiovasculaire sterfte en morbiditeit vergeleken met placebo. Deze standaardmedicatie omvatte bij de helft van de patiënten onder meer een β-blokker en bij een kwart spironolacton. De gemiddelde leeftijd was 66 jaar en 68% van de patiënten was man. Opmerkelijk was het gegeven dat aan het einde van het onderzoek 6% van de patiënten in beide behandelingsgroepen een ACE-remmer gebruikte.
Na een mediane vervolgperiode van 34 maanden was in de candesartangroep de incidentie van het primaire eindpunt van cardiovasculaire sterfte of ziekenhuisopname wegens hartfalen significant lager dan in de placebogroep, namelijk 334 (33%) versus 406 (40%) (ARR 7%, NNT 14). De cardiovasculaire sterfte was 219 (22%) versus 252 (25%), en het verschil was statistisch significant na correctie voor prognostische factoren. De totale mortaliteit was 26% bij gebruik van candesartan en 29% bij gebruik van placebo. Dit verschil was niet-significant, maar werd wel significant na correctie voor prognostische factoren. De onderzoeksmedicatie werd wegens bijwerkingen in beide groepen in gelijke mate gestaakt (30% vs. 29%), maar bij candesartan was dit frequenter dan bij placebo wegens nierfunctiestoornis, hyperkaliëmie of hypotensie. Niet-ernstig angio-oedeem deed zich voor bij drie candesartanpatiënten, hetgeen slechts bij één patiënt tot blijvend staken van het gebruik leidde. Deze drie gevallen kwamen voor in de groep van 39 met candesartan behandelde patiënten, die angio-oedeem of anafylaxie door een ACE-remmer in de anamnese hadden.

Conclusie onderzoekers. Candesartan werd in het algemeen goed verdragen en verminderde de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met chronisch hartfalen en lage LVEF, die ACE-remmers niet konden verdragen.

CHARM-preserved4 In CHARM-preserved  werden 3.023 patiënten met hartfalen gerandomiseerd, eveneens voornamelijk in NYHA-klasse II en III, maar met een nog behouden systolische ventrikelfunctie (LVEF >40%, gem. 54%). Ook hier werd candesartan (gem. dosis 25 mg) of placebo toegevoegd aan een standaardbehandeling, die bij 19% een ACE-remmer, bij 56% een β-blokker en bij 31% een calciumantagonist omvatte. Artsen waren vrij om medicatie voor te schrijven, nadat aanvankelijk ACE-remmers niet mochten worden voorgeschreven. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 67 jaar en 60% was man.
Na een mediane vervolgperiode van 37 maanden was er geen significant verschil (zowel zonder als met correctie voor prognostische factoren) in de incidentie van het primaire eindpunt van cardiovasculaire dood of opname wegens hartfalen (333 (22%) vs. 366 (24%)). Wel was er een significante vermindering van het aantal patiënten in de candesartangroep die wegens hartfalen klinisch moesten worden behandeld, vergeleken met de placebogroep (16% vs. 18%). Er was geen significant verschil in het staken van de onderzoeksmedicatie wegens bijwerkingen (22% vs. 18%). In dit artikel worden geen gegevens over de totale mortaliteit (alle oorzaken) vermeld. Er was geen statistisch significant verschil in overlijden door cardiovasculaire oorzaken (11% in beide groepen).

Conclusie onderzoekers. Candesartan gaf enige vermindering in de noodzaak van klinische behandeling wegens hartfalen bij patiënten met een nog behouden systolische ventrikelfunctie.

CHARM-overall.5 De drie verschillende, vooraf gespecificeerde groepen van patiënten met hartfalen (n=5.469) werden ook gecombineerd geanalyseerd, waarbij de hypothese werd getoetst of candesartan het risico van overlijden (alle oorzaken) vermindert. Een relevante bevinding over het totaal was onder meer dat er een absolute vermindering was van het totale sterfterisico met candesartan over 3 jaar van 1,6% (23% vs. 25%, NNT 63). Dit verschil werd echter pas statistisch significant na correctie voor prognostische factoren. Voor de preventie van de eerste opname wegens hartfalen was de ARR 4% (20% vs. 24%, NNT 23). Het effect van candesartan op het gecombineerde eindpunt van de cardiovasculaire sterfte en morbiditeit was onafhankelijk van elk ander gelijktijdig gegeven middel, van de ejectiefractie, en van leeftijd en geslacht. In totaal kregen 2,4% versus 1% van de patiënten een hyperkaliëmie (≥6,0 mmol/l) en bij 6,5% versus 4% verdubbelde de serumcreatinineconcentratie.

Conclusie onderzoekers Candesartan gaf enige verlenging van de overleving, vooral bij patiënten met een LVEF ≤40%. Bij een breed spectrum van patiënten met hartfalen was er tevens vermindering van de noodzaak tot klinische behandeling. 

Plaatsbepaling  

In het omvangrijke gerandomiseerde CHARM-onderzoek naar de plaats van de angiotensine II-antagonist candesartan bij de behandeling van hartfalen heeft de farmaceutische opdrachtgever het onderzoeksprotocol, alsmede de analyse van de resultaten en de interpretatie van de gegevens, mede bepaald. De eindanalyse werd wel door een onafhankelijke instantie geverifieerd. Alle lopende onderzoeken naar de optimale behandeling hebben cardiale mortaliteit en cardiale noodzaak tot ziekenhuisbehandeling als uitkomstsmaat.
In het onderzoek werd niet de werkzaamheid van een AT II-antagonist met die van een ACE-remmer vergeleken. De gangbare behandeling met als eerste keus een ACE-remmer, niet te vervangen door een AT II-antagonist, blijft derhalve onveranderd. Eerdere twijfel over de veiligheid van het toevoegen van een AT II-antagonist aan een behandeling, die onder meer al een ACE-remmer en een β-blokker bevat, is weggenomen door de in CHARM-added  gevonden vermindering van mortaliteit en morbiditeit. Een aanzienlijk deel van de patiënten (20-30%) verdraagt de medicatie niet vanwege bijwerkingen en staakt het gebruik ervan. Bij combinatie van een AT II-antagonist met spironolacton bestaat een verhoogde kans op hyperkaliëmie, een reden om extra voorzichtigheid te betrachten. Gezien het patroon van bijwerkingen bij steeds completere blokkering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem moet met grote nadruk worden gewezen op het belang van nauwkeurige controle van kalium- en creatinineconcentraties. Op basis van CHARM-alternative kan een AT II-antagonist worden gebruikt bij patiënten met hartfalen en LVEF = 40%, die geen ACE-remmers verdragen.
Het gebruik van een AT II-antagonist bij de grote groep patiënten met vooral diastolisch hartfalen, die een relatief normale ejectiefractie hebben met matige klachten (NYHA-klasse II-III), geeft volgens CHARM-preserved vooral vermindering van noodzaak tot ziekenhuisopname maar geen verminderde cardiale mortaliteit. AT II-antagonisten zouden bij dergelijke patiënten kunnen worden overwogen. Er zijn echter meer onderzoeken nodig om de effecten van AT II-antagonisten te onderzoeken bij deze grote groep patiënten.
De werkelijke betekenis van de bevindingen van het CHARM-onderzoek zijn vooralsnog moeilijk te geven. Vrijwel alle analysen op de primaire uitkomstmaten gaven niet-statistisch significante resultaten. Pas na correctie van de resultaten voor prognostische factoren werden voor de meeste uitkomstmaten statistisch significante resultaten gevonden.
Kruisovergevoeligheid tussen AT II-antagonisten en ACE-remmers is bekend en deze kan zich ook nog enige tijd na de start van therapie ontwikkelen. Men dient daarom het beoogde effect af te wegen tegen het gevaar van het optreden van angio-oedeem. Voorts zijn AT II-antagonisten vooral een alternatief bij optreden van hoest door ACE-remmers. Bij optreden van hyperkaliëmie, hypotensie, nierinsufficiëntie en angioneurotisch oedeem bestaat er nog steeds een relatieve contra-indicatie voor het gebruik van AT II-antagonisten. 



Literatuurreferenties

1. White HD. Candesartan and heart failure: the allure of CHARM. Lancet 2003; 362: 754-755.
2. McMurray JJV, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking ACE inhibitors: the CHARM-added trial. Lancet 2003; 362: 767-771.
3. Granger CB, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to ACE inhibitors: the CHARM-alternative Lancet 2003; 362: 772-776.
4. Yusuf S, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-preserved trial. Lancet 2003; 362: 777-781.
5. Pfeffer MA, et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-overall programme. Lancet 2003; 362: 759-766. 

Deelnemende sites

Voor deze site(s) bent u ingelogd