U bent nu hier:

Ezetimibe (Ezetrol®), behandeling hyperlipidemie

Publicatie Nr. 02 - 01 februari 2004
Jaargang 38
Rubriek Nieuwe geneesmiddelen
Auteur dr D. Bijl
Pagina's 12-13

Ezetimibe +-
Ezetrol® (MSD BV)
Tabletten 10 mg
behandeling hyperlipidemie

In 2003 is ezetimibe geregistreerd voor 'aanvullende therapie (toegediend samen met een HMG-CoA-reductaseremmer (statine)) bij dieet voor patiënten met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen'.1 Ezetimibe monotherapie is aangewezen als 'aanvullende therapie bij dieet voor patiënten met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie bij wie een statine ongeschikt wordt geacht of niet wordt verdragen'. Ezetimibe, toegediend samen met een statine, is aangewezen als 'aanvullende therapie bij dieet voor patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH)'. Patiënten kunnen ook aanvullende therapie krijgen (bv. LDL-aferese). Ezetimibe is aangewezen als 'aanvullende therapie bij dieet voor patiënten met homozygote familiaire sitosterolemie', een zeldzame autosomaal recessieve aandoening leidend tot hyperabsorptie van cholesterol en plantaardige sterolen uit de darm met als gevolg vroegtijdige atherosclerose.

Werkingsmechanisme. 
Ezetimibe behoort tot een nieuwe klasse lipidenverlagende stoffen. Het middel lokaliseert zich in de villi van de dunne darm en remt daar de absorptie van cholesterol en aanverwante plantsterolen, waardoor de darm minder cholesterol afgeeft aan de lever. Omdat de gastro-intestinale absorptie van cholesterol wordt geremd, kan compensatoir de synthese van cholesterol in de lever toenemen. Dit heeft als consequentie dat het cholesterolverlagende effect van ezetimibe als monotherapie beperkt is. Het moleculaire werkingsmechanisme is nog niet opgehelderd.

Klinisch onderzoek. 
In twee kortdurende (12 weken) gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken bij in totaal 1.719 patiënten met primaire hyperlipidemie is aangetoond dat monotherapie met ezetimibe 10 mg/dag een significante reductie geeft van de LDL-concentraties (ca. 18%), in vergelijking met placebo.2 3 Significante reducties werden ook gerealiseerd voor de totale cholesterolconcentratie (ca. 12%), en de HDL-concentraties (ca. 1%) werden significant verhoogd in vergelijking met placebo. Er waren geen significante effecten op de triglyceridenconcentraties. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken met een galzuurbindend middel of gemfibrozil verricht. Ook ontbreekt onderzoek bij patiënten bij wie een statine ongeschikt wordt geacht of niet wordt verdragen.
Er zijn drie kortdurende (8-12 weken) gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken bij in totaal 2.603 patiënten verricht met primaire hyperlipidemie die al werden behandeld met een statine4-6 en een 8 weken durend onderzoek bij 769 patiënten waarin ezetimibe werd toegevoegd aan een bestaande behandeling met een statine7. Aangetoond is dat combinatietherapie van ezetimibe 10 mg/dag met een statine een significante reductie geeft van de LDL-concentraties, in vergelijking met placebo (25%-56%), maar ook in vergelijking met statinen (12-18%)4-6 en in vergelijking met een statine plus placebo7. Significante reducties werden ook gerealiseerd voor de totale cholesterolconcentratie (27-41%) en de triglyceridenconcentraties (18-33%) en meestal werden de HDL-concentraties (7-9%) significant verhoogd in vergelijking met placebo, maar ook in vergelijking met een statine en in vergelijking met een statine plus placebo. Vergelijkend onderzoek van ezetimibe met een statine en een galzuurbindend middel ontbreekt.
Bij patiënten met homozygote familiaire hyperlipidemie die al worden behandeld met een statine, geeft toevoeging van ezetimibe een significante reductie van de LDL-concentratie (21-28%) en de totale cholesterolconcentratie (5-19%) in vergelijking met monotherapie met een statine.8 Er zijn geen significante effecten op de HDL- en de triglyceridenconcentratie. Er is geen onderzoek gepubliceerd over de toepassing bij homozygote sitosterolemie.

Bijwerkingen. 
Uit de kortetermijnonderzoeken (tot max. 12 weken) met ezetimibe komt naar voren dat het bijwerkingenpatroon van het middel licht is en vergelijkbaar met placebo. In het algemeen worden gastro-intestinale klachten, klachten van het houdings- en bewegingsapparaat, en aspecifieke klachten geuit, zoals bovenste luchtweginfectie en hoofdpijn. Incidenteel komen verhogingen voor van het CPK en de levertransaminasen. Over bijwerkingen op de lange termijn alsmede zeldzame ernstige bijwerkingen kan nog geen uitspraak worden gedaan.

Contra-indicaties en interacties. 
Ezetimibe is breed toepasbaar. Het kan worden voorgeschreven vanaf de adolescentenleeftijd. Gelijktijdige toepassing met een fibraat wordt ontraden. Zwangerschap en borstvoeding vormen contra-indicaties, evenals actieve leverziekte en onverklaarde verhogingen van serumtransaminasen.

Plaatsbepaling

Ezetimibe is een nieuw lipidenverlagend middel waarvan is aangetoond dat het in kortetermijnonderzoeken verhoogde LDL-concentraties (en totale cholesterolconcentraties) significant verlaagt in vergelijking met placebo, maar ook in combinatie met een statine in vergelijking met die statine alleen. Voorts verhoogt het meestal ook de HDL-concentraties. Het middel is in monotherapie niet vergeleken bij patiënten waarbij een statine niet geschikt is of is gecontraïndiceerd. Ook is het niet vergeleken met een galzuurbindend middel of gemfibrozil. De combinatie van ezetimibe en een statine is eveneens niet vergeleken met een galzuurbindend middel of gemfibrozil. Voor homozygote familiaire hyperlipidemie geldt hetzelfde, echter zonder effect op de HDL- en triglyceridenconcentratie.
Het bijwerkingenprofiel dat uit de kortetermijnonderzoeken naar voren komt, is licht van aard. Er is niets bekend over bijwerkingen op de lange termijn, alsmede ernstige zeldzame bijwerkingen. Het belangrijkste is echter dat er alleen onderzoek op surrogaatparameters is en dat onderzoek op harde klinische eindpunten, zoals mortaliteit en morbiditeit door hart- en vaatziekten, ontbreekt.
Ezetimibe is geen eerstekeuzemiddel bij de medicamenteuze behandeling van hyperlipidemie, waar cholesterolsyntheseremmers de voorkeur hebben omdat de effecten daarvan op harde eindpunten goed zijn onderzocht. Als hyperlipidemie onvoldoende reageert op behandeling met een statine dan kan de dosering daarvan worden verhoogd of kan het worden gecombineerd met ezetimibe of een galzuurbindend middel. Vergelijkend onderzoek van de combinaties ontbreekt.

 



Literatuurreferenties

1. IB-tekst ezetimibe (Ezetrol®) via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank. Additionele informatie kan worden gevonden op www.cvz.nl
2. Knopp RH, et al. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 2003; 24: 729-741.
3. Dujovne CA, et al. Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002; 90: 1092-1097.
4. Ballantyne CM, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatine in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation: in press.
5. Melani L, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2003; 24: 717-728.
6. Davidson MH, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 2125-2134.
7. Gagné C, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002; 90: 1084-1091.
8. Gagné C, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2002; 105: 2469-2475. 

Deelnemende sites

Voor deze site(s) bent u ingelogd